Die Kommunalwahl vom 12. März 1933 brachte der NSDAP zwar einen Stimmenanteil von 47,9 %, aber nicht die erhoffte absolute Mehrheit. Nur mit Hilfe der Deutschnationalen, die 3,9 % der Stimmen erhielt, konnte die NSDAP sich die Macht in der Stadtverordnetenversammlung sichern. Am Balkon des Römers wurde die Hakenkreuzfahne gehisst und SA-Truppen versuchten Oberbürgermeister Ludwig Landmann zu verhaften. Landmann, seit 1924 im Amt, war jüdischer Herkunft und wurde für die schwierige Haushaltslage der Stadt persönlich verantwortlich gemacht. Er floh aus der Stadt ins Exil nach Holland, wo er 1945 verstarb. Friedrich Krebs wurde kommissarischer Oberbürgermeister, was er bis 1945 blieb. Unter seiner Ägide begannen die Nationalsozialisten, gewählte Stadtverordneter durch eingesetzte „Ratsherren“ zu ersetzen und sich dadurch sowohl politische Macht als auch die städtische Verwaltung anzueignen. Funktionsträger, die der KPD, SPD oder anderer demokratischer Parteien angehörten, wurden verhaftet oder aus ihren Ämtern gedrängt. Schon Ende März 1933 wurden jüdische Beamte und Angestellte der Stadtverwaltung und städtischer Gesellschaften beurlaubt bzw. entlassen und durch „alte Kämpfer“ ersetzt.
Die „Säuberung“ von politisch unerwünschten Beamten und von Juden erfasste auch andere Behörden, die Universität, wirtschaftliche wie gesellschaftliche Institutionen, wie z. B. die Industrie- und Handelskammer. Bei der „Säuberung“ des Justizwesens trat der spätere Präsident des Volksgerichtshofes Roland Freisler als Sonderbeauftragter des preußischen Justizministeriums besonders hervor.
Seit der Machtergreifung 1933 hat sich auch in Frankfurt die politische Polizei aus der überkommenen Polizeiorganisation gelöst und als Gestapo verselbstständigt. Mit der Übernahme des Reichsinnenministeriums 1936 durch Heinrich Himmler als Reichsführer der SS und Chef der deutschen Polizei wurde der gesamte Polizeiapparat politisch wie administrativ de facto der SS unterstellt, was mit der Gründung des Reichssicherheitshauptamtes (RSHA) 1939 endgültig vollzogen wurde.
Frankfurts Wirtschaft stagnierte unter der Autarkiepolitik Hitlers und litt auch unter der „Arisierung“ des Gewerbes und des Handels; die NS-Stadtentwicklungspolitik wurde durch starke Rivalität zwischen Oberbürgermeister Krebs und Gaulleiter Jakob Sprenger geprägt und schließlich durch Kriegswirtschaft und Kriegszerstörungen zum katastrophalen Ende geführt.
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